Diseño, refinamiento y evaluación in silico de modelos farmacofóricos 3D para la búsqueda de nuevos inhibidores de PKNG de Mycobacterium tuberculosis mediante el tamizaje virtual masivo de moléculas

Abstract

La tuberculosis es una enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis que, a pesar de ser prevenible y curable, viene siendo considerada un riesgo para la salud pública debido a su incidencia y prevalencia a nivel mundial. Pese a la disponibilidad de fármacos antituberculosos, la existencia de cepas multirresistentes y extremadamente resistentes conlleva a la búsqueda de nuevas dianas esenciales. PknG es una proteína serina/treonina quinasa que juega un rol crucial en la supervivencia de esta micobacteria, así como también en la prevención de la fusión fagosoma-lisosoma evitando la degradación y permitiéndole vivir en estado de latencia dentro de los macrófagos hasta tener las condiciones adecuadas en el organismo del hospedero para volver a proliferar causando nuevamente la enfermedad. La presente tesis diseñó, optimizó, validó y evaluó in silico cuatro modelos farmacofóricos para los compuestos de la serie A-C y aminopirimidinas. Los modelos fueron usados posteriormente en conjunto con el clúster virtual “Drug Hunter” en Amazon Web Service (AWS) para realizar tamizajes virtuales usando las bases de datos ChEMBL21 de 1,578,014 moléculas y ProdNat de 111,000 moléculas. Los tamizajes arrojaron 689 hits en ChEMBL21 y 222 hits en ProdNat. Finalmente, los hits se redujeron a 32 candidatos después de ser analizados mediante cálculos de acoplamiento molecular, análisis de energía de unión, puntaje de Pharmacophore Fit-score, interacciones de importancia dentro del sitio activo y disponibilidad comercial ( 27 candidatos de ChEMBL21 y 5 candidatos de ProdNat). Esta investigación se realizó en el Centro de Investigación e Innovación de la Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas (UPC) con el apoyo económico de CONCYTEC-FONDECYT.